Después de que el Doctor Octopus y Rhino han escapado del Triskelión con el Agente Venom en sus garras, Spider-Man y Araña Escarlata los siguen a la Isla HYDRA que regresó, como el Doctor Octopus y Arnim Zola que trabajan para separar el simbionte Venom de Flash Thompson. Con el fin de llegar a Flash, Spider-Man y Araña Escarlata tienen que luchar su camino más allá de Kraven el cazador y los agentes de HYDRA.